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Das Antikoagulans Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin, das die Gerinnungshemmung katalysiert. Der Wirkstoff wird daher vor allem zur Thrombose- und Embolieprophylaxe verwendet. Die Applikation erfolgt in der Regel subkutan mit einer Fertigspritze.
Enoxaparin: Übersicht
Anwendung
Wirkmechanismus
Pharmakokinetik
Dosierung
Nebenwirkungen
Wechselwirkungen
Kontraindikation
Schwangerschaft/Stillzeit
Verkehrstüchtigkeit
Hinweise
Alternativen
Anwendung
Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin, das als Antikoagulans in folgenden Indikationsgebieten angewendet wird.
- Prä- und postoperative Thrombose- und Embolieprophylaxe insbesondere bei orthopädischen, allgemeinchirurgischen und Tumoroperationen
- Thrombose- und Embolieprophylaxe bei Patienten mit akuten Erkrankungen (akutes Herzversagen, Ateminsuffizienz, schwere Infektionen, rheumatische Erkrankungen) und eingeschränkter Mobilität mit erhöhtem Risiko für venöse Thromboembolien
- Therapie der instabilen Angina pectoris und des Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkts (NSTEMI) in Kombination mit oraler Acetylsalicylsäure
- Therapie des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI)
- Therapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien unter Ausschluss einer Lungenembolie, die voraussichtlich einer Thrombolysetherapie oder Operation bedarf
- Vorbeugung von Blutgerinnseln im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse
Anwendungsart
Enoxaparin ist als Natriumsalz im Handel. Es wird in der Regel über Fertigspritzen subkutan appliziert. Bei der Therapie des akuten STEMI wird mit einer einzelnen intravenösen Bolusinjektion begonnen, auf die eine subkutane Injektion folgt. Während der Hämodialyse zur Vorbeugung von Blutgerinnseln wird Enoxaparin-Natrium über den arteriellen Schenkel des Dialysekreislaufs inji*ziert.
Wirkmechanismus
Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin, das durch partielle Hydrolyse aus Standardheparin gewonnen wird. Aufgrund der kürzeren Kettenlänge hemmt es hauptsächlich den Gerinnungsfaktor Xa. Aus dem geringeren Molekulargewicht resultieren eine längere biologische Halbwertszeit und bessere Bioverfügbarkeit sowie eine geringere Variabilität der Wirkung. Allerdings ist auch keine vollständige Neutralisation durch das Antidot Protaminsulfat möglich.
Heparin ist eine körpereigene Substanz, die aus einem inhom*ogenen Gemisch negativ geladener sulfatierter Glucosaminoglykane besteht und aus Mastzellen und basophilen Granulozyten freigesetzt wird. Die Substanz ist ein Hemmstoff der sekundären Hämostase. Der Wirkstoff fungiert als Kofaktor, indem er mit einer spezifischen Pentasaccharidsequenz an den physiologischen Serinprotease-Hemmer Antithrombin III bindet. Dadurch wird eine Konformationsänderung des Moleküls induziert und so dessen Bindungsaffinität an die Gerinnungsfaktoren Faktor IIa (Thrombin) und Faktor Xa um das 1000-fache erhöht. Dies führt zur Blockade der Gerinnungskaskade, sodass die Ausbildung des Fibrinnetzes zur Blutgerinnung gehemmt wird. Im Anschluss wird Heparin wieder aus der Bindung freigesetzt und steht zur weiteren Aktivierung von Antithrombin zur Verfügung. Zudem werden über Antithrombin weitere Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIIa gehemmt.
Heparine führen außerdem zur vermehrten Freisetzung des Tissue Factor Pathway Inhibitors und zur verminderten Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF). Neben der antikoagulatorischen Wirkung haben Heparine zudem antiinflammatorische, komplementhemmende und antiangiogenetische Eigenschaften.
Pharmakokinetik
Resorption
Enoxaparin besitzt eine große Anzahl negativer Ladungen sowie eine hohe Molekularmasse. Aus diesem Grund ist nur die parenterale Gabe des Wirkstoffs möglich. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach subkutaner Applikation nahezu 100%. Die maximale Wirksamkeit gemessen in der Anti-Xa-Aktivität des Wirkstoffs wird nach drei bis fünf Stunden erreicht.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Enoxaparin beträgt 4,3 L und entspricht damit in etwa dem Blutvolumen.
Metabolismus
Enoxaparin wird vor allem durch Desulfatierung und Depolymerisierung in Moleküle mit geringerem Molekulargewicht und verminderter biologischer Aktivität metabolisiert.
Elimination
Die Elimination erfolgt monophasisch, die Clearance ist gering. Nach einmaliger Applikation beträgt die Halbwertszeit etwa fünf Stunden und kann nach wiederholter Gabe auf sieben Stunden erhöht sein. Enoxaparin wird zu 10% unverändert renal ausgeschieden, etwa 40% werden als inaktive Metaboliten über den Urin eliminiert. Ein Teil des Wirkstoffs wird zudem mit den Fäzes ausgeschieden.
Dosierung
Die Dosierung von Enoxaparin ist abhängig von der Indikation.
Bei der prä- und postoperativen Thromboembolieprophylaxe werden bei Patienten mit mäßigem Risiko einmal täglich 2000 I.E. (20 mg) subkutan über 7 bis 10 Tage appliziert. Patienten mit einem hohen Risiko erhalten 4000 I.E. (40 mg) einmal täglich, dabei sollte die erste Applikation etwa 12 Stunden vor der Operation erfolgen. Bei größeren orthopädischen Eingriffen kann die Thromboseprophylaxe bis zu fünf Wochen, bei Tumoroperationen bis zu vier Wochen empfehlenswert sein. Patienten mit reduzierter Mobilität erhalten einmal täglich 4000 I.E. (40 mg) subkutan über sechs Tage bis zwei Wochen, unabhängig vom Regenerationsstatus.
Die Therapie tiefer Venenthrombosen oder Lungenembolien erfolgt subkutan mit einer Dosierung von 150 I.E. (1,5 mg) pro Kilogramm Körpergewicht einmal täglich oder aufgrund bestimmter Risikofaktoren (Adipositas, Tumorerkrankung, proximale Thrombose) mit 100 I.E. pro Kilogramm Körpergewicht zweimal täglich. Die Behandlung dauert in der Regel 10 Tage an, gegebenenfalls kann zu oralen Antikoagulanzien gewechselt werden.
Zur Vorbeugung von Blutgerinnseln während einer Hämodialyse werden bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko 50 I.E./kg (0,5 mg) bei doppeltem Gefäßzugang oder 75 I.E./kg (0,75 mg) Enoxaparin bei einfachem Gefäßzugang über bis zu vier Stunden gegeben.
Bei instabiler Angina pectoris sowie eines NSTEMI werden alle 12 Stunden 100 I.E./kg Enoxaparin subkutan appliziert. Die Behandlung sollte für zwei bis acht Tage durchgeführt und mit einer antithrombozytären Therapie (z.B. Acetylsalicylsäure) kombiniert werden.
Die Therapie des akuten Myokardinfarkts (STEMI) erfolgt zunächst durch eine intravenöse Bolusgabe von 3000 I.E. (30 mg) Enoxaparin. Anschließend werden sofort und danach im Abstand von 12 Stunden jeweils 100 I.E./kg subkutan appliziert. Die Kombination mit einer antithrombozytären Therapie ist empfehlenswert. Die Behandlung erfolgt über etwa acht Tage. Bei der Behandlung von älteren Patienten über 75 Jahren darf zur Therapie des akuten Myokardinfarkts (STEMI) kein intravenöser Bolus gegeben werden. Stattdessen wird die Behandlung mit der subkutanen Applikation von 75 I.E./kg Enoxaparin alle 12 Stunden begonnen.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 15 ml/min und < 30 ml/min) wird eine Dosisreduktion sowie ein Monitoring der Anti-Faktor-Xa-Aktivität empfohlen.
Nebenwirkungen
Folgende unerwünschte Wirkungen treten bei der Anwendung von Enoxaparin häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) bis sehr häufig (≥ 1/10) auf:
- Blutungen, insbesondere der Haut und Schleimhaut, Blutungsanämie, Thrombozytopenie, Thrombozytose
- Allergische Reaktionen wie Urtikaria, Pruritus, Erythem
- Kopfschmerzen
- Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Transaminasenanstieg
- Hämatom, Schmerzen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle
- Kumulation bei Niereninsuffizienz, insbesondere bei kleinen Molekülen
Selten kann eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) auftreten. Man unterscheidet zwei Typen der HIT. Die heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ 1 tritt frühzeitig nach Therapiebeginn auf. Die Reaktion ist nicht immunogen und die Anzahl der Thrombozyten normalisiert sich bei Fortführen der Therapie wieder. Die gefährlichere HIT vom Typ II tritt mit einer Latenz von fünf bis 10 Tagen auf. Ursache ist eine IgG-Antikörperbildung gegen einen Komplex aus Enoxaparin und dem Plättchenfaktor 4. Diese Nebenwirkung ist gekennzeichnet durch einen starken Thrombozytenabfall sowie paradoxerweise schwere thromboembolische Komplikationen, die Mortalität liegt bei bis zu 25%.
Wechselwirkungen
Folgende Wirkstoffe sollten unter der Therapie mit Enoxaparin unter Vorsicht angewendet werden, da es zu Wechselwirkungen kommen kann:
- Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel, Ticlopidin, Glykoprotein-IIb/IIa-Antagonisten einschließlich Acetylsalicylsäure in kardioprotektiver Dosierung: erhöhtes Blutungsrisiko
- Systemische Glucocorticoide, Penicilline: verstärkte Blutungsgefahr
- Dextran 40
- Basische Arzneistoffe (Trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika): gegenseitige Wirkungsabschwächung durch Salzbildung
- Ascorbinsäure, Tetracycline, Digitalisglykoside, starkes Rauchen: Wirkungsabschwächung
- ACE-Hemmer: additive Effekte auf Kaliumspiegel, Hyperkäliämie-Risiko erhöht
Die Kombination folgender Wirkstoffe mit Enoxaparin wird aufgrund der Wechselwirkungen nicht empfohlen:
- Systemische Salicylate, Acetylsalicylsäure in entzündungshemmenden Dosierungen, NSAID einschließlich Ketorolac
- Fibrinolytika: Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Streptokinase, Urokinase
- Antikoagulanzien
Kontraindikation
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Heparin oder Heparinderivate
- Vorgeschichte einer allergisch bedingten heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) innerhalb der letzten 100 Tage beziehungsweise bei Nachweis zirkulierender Antikörper
- Vermutetes oder bestehendes Blutungsrisiko (z.B. bei ischämischem Schlaganfall in der Anamnese, schwerer arterieller Hypertonie, diabetischer Retinopathie)
- Magen-Darm-Ulzera
- Peridural-/ Spinalanästhesien oder lokalregionale Anästhesien, wenn innerhalb der letzten 24 Stunden Enoxaparin-Natrium angewendet wurde
- Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Im zweiten und dritten Trimenon wurden keine Anzeichen dafür gefunden, dass Enoxaparin die Plazentaschranke passiert. Für das erste Trimenon liegen keine Daten diesbezüglich vor. In Tierversuchen wurden keine Hinweise auf Fetotoxizität oder Teratogenität gefunden. Enoxaparin kann daher in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn eine klare Notwendigkeit besteht. Dabei sollten die Frauen sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen oder zu starker Gerinnungshemmung untersucht und auf das hämorrhagische Risiko hingewiesen werden. Bei Schwangeren mit Herzklappen wurde ein erhöhtes Risiko von Blutungen, Thrombozytopenie und Osteoporose beobachtet. Vor geplanter Periduralanästhesie bei der Geburt sollte Enoxaparin abgesetzt werden.
Stillzeit
Im Tierversuch trat Enoxaparin nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über. Da eine Resorption nach oraler Aufnahme unwahrscheinlich ist, kann der Wirkstoff in der Stillzeit angewendet werden.
Verkehrstüchtigkeit
Enoxaparin-Natrium hat keinen zu berücksichtigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
Hinweise
Enoxaparin-Natrium darf nicht intramuskulär appliziert werden.
Überwachung
Im Gegensatz zu anderen Antikoagulanzien ist bei Heparinen kein Monitoring über die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, sondern nur eine Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität möglich. Diese sollte insbesondere bei folgenden Patienten überwacht werden:
- Ältere Patienten
- Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Lebefunktion
- Patienten mit geringem Körpergewicht
Adipöse Patienten haben ein erhöhtes Risiko thromboembolische Ereignisse, daher sind sie besonders auf entsprechende Anzeichen und Symptome zu überwachen.
Unter der Therapie mit Enoxaparin-Natrium ist das Hyperkaliämie-Risiko erhöht, daher sollten die Kaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden.
Um frühzeitig eine heparininduzierte Thrombozytopenie zu erkennen, wird empfohlen vor und regelmäßig während der Therapie mit Enoxaparin die Thrombozytenzahl zu überprüfen. Die Patienten müssen auf mögliche Anzeichen einer HIT wie neue Thromboembolien, schmerzhafte Hautläsionen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen während der Behandlung aufmerksam gemacht werden. Bei einer signifikanten Reduktion der Thrombozytenzahl muss auf eine heparinunabhängige alternative Antikoagulationstherapie umgestellt werden.
Wechsel zwischen Enoxaparin und oralen Antikoagulanzien
Bei der Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten sollte der INR-Wert (International Normalized Ratio) sorgfältig überwacht werden. Die Therapie mit Enoxaparin ist dabei aufgrund der Wirklatenz der Vitamin-K-Antagonisten solange fortzuführen, bis der INR-Wert bei zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen im gewünschten Bereich liegt.
Bei einer Umstellung auf direkte orale Antikoagulanzien wird Enoxaparin abgesetzt und das neue Arzneimittel zum Zeitpunkt oder zwei Stunden vor der theoretischen nächsten Enoxaparin-Gabe eingenommen.
Überdosierung
Bei einer Überdosierung von Enoxaparin kann die antikoagulatorische Wirkung zu etwa 60% durch die langsame intravenöse Gabe von Protamin neutralisiert werden. Die Dosis ist dabei abhängig vom Zeitpunkt der letzten Enoxaparin-Gabe sowie der applizierten Menge. 1 mg Protamin neutralisiert etwa 100 I.E. (1 mg) Enoxaparin.
Alternativen
Enoxaparin-Natrium kann nicht austauschbar mit anderen niedermolekularen Heparinen verwendet werden. Die Arzneimittel unterscheiden sich in Bezug auf den Herstellungsprozess, das Molekulargewicht, die spezifische Anti-Xa-Aktivität, die Einheiten, die Dosierungen sowie die klinische Wirksamkeit und Sicherheit. Daher muss bei einem Austausch die arzneimittelspezifische Gebrauchsanweisung beachtet werden.
Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
Wirkstoff-Informationen
Mittlere Halbwertszeit:
ca. 7.0 H
Q0-Wert:
0.23
Kindstoff(e):
Enoxaparin natrium
Autor:
Janina Seiffert (Apothekerin)
Stand:
28.10.2020
Quelle:
- Geisslinger, Menzel, Gundermann, Hinz, Ruth (2020) Mutschler Arzneimittelwirkungen, 11. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart
- Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth (2010) Medizinische Chemie, 2. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart
- Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Fachinformation: Clexane® 2.000 I.E. (20 mg)/0,2 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze (04/2020)
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